奧密克戎疑似宿主出現(xiàn) 未來要防動物傳人究竟怎么回事

　　繼阿爾法、貝塔、伽瑪、德爾塔之后，傳播速度更快、隱匿性和傳染能力更強的奧密克戎來勢洶洶，橫行西方國家在多國掀起了幾乎垂直式的新增病例大潮，并迅速取代德爾塔，成為全球優(yōu)勢流行株，防疫格局隨之改變。

　　世界衛(wèi)生組織（WHO）已將奧密克戎納入第五種“關切變異株”（VOC）。2021年11月27日，奧密克戎輸入中國香港；2021年12月9日，該變異株首次登陸中國內(nèi)地，并在近期引發(fā)全國多地發(fā)生聚集性感染或跨省傳播病例。

　　但肆虐背后，奧密克戎的起源仍然是個謎。近日，中國疾病預防控制中心徐建國院士團隊和南開大學公共衛(wèi)生與健康研究院孫亞民教授團隊在權威專業(yè)期刊《生物安全與生物安保雜志》（Journal of Biosafety and Biosecurity）上發(fā)表了一篇題為“SARS-CoV-2奧密克戎變體的起源和進化分析（Origin and evolutionary analysis of the SARS-CoV-2 Omicron variant）”的研究論文。

　　該團隊發(fā)現(xiàn)，奧密克戎不是從德爾塔進化而來，而是形成了單系群譜，與伽馬變體系姐妹群，但分支更長。且種種跡象表明，奧密克戎可能在非人類的物種中悄然進化和演變。對此，研究團隊通過對鼠適應性毒株和奧密克戎突變譜的對比后發(fā)現(xiàn)，奧密克戎病毒株或起源于老鼠，在鼠宿主中進化后重新回傳給人類。

　　新冠流行兩年，人類已疲于防疫。如若“動物傳人”，無疑是雪上加霜。而這一研究結(jié)果，或?qū)⒂兄�于預測和防止未來危險變體的上升。

　　對此，澎湃新聞對話孫亞民教授，試圖進一步走近神秘的奧密克戎，探討接下來的防疫之路。孫亞民表示，動物強大的繁衍能力很適應病毒的進化，通過跟人類的接觸，病毒來回“溢出”，會進一步加劇新冠病毒的多樣性和難以預測性。未來，我們要防止人傳人、物傳人，更要防動物傳人。

　　中國疾病預防控制中心徐建國院士團隊和南開大學公共衛(wèi)生與健康研究院孫亞民教授團隊發(fā)表一篇題為“SARS-CoV-2奧密克戎變體的起源和進化分析”的研究論文。

　　鎖定老鼠

　　澎湃新聞：一直以來，外界都有新冠病毒可能是“動物傳人”的說法，而動物感染新冠病毒的情況也早有先例。截至2021年12月底，世界動物衛(wèi)生組織記錄了625起動物感染新冠病毒的疫情，如水貂、鹿等。你和團隊通過什么契機，把研究對象鎖定為老鼠？

　　孫亞民：動物感染新冠病毒的情況主要從2020年的4月開始，當時，變異株在刺突蛋白受體結(jié)合域（RBD）上出現(xiàn)了一個關鍵且重要的突變，叫“N501Y”。而這個突變，賦予了此后出現(xiàn)的新冠病毒一種“廣宿主”的適應性能力，可以感染嚙齒類動物、貓科類動物，如貓、老虎、水貂等。

　　但是，感染一個動物、能夠在動物群體內(nèi)引起傳播，以及能夠引起傳播并回傳給人，是三個完全不同的概念。

　　前期的大量研究表明，很多動物感染后，病毒在動物體內(nèi)的復制能力并不強，病毒載量也達不到能夠引發(fā)群體內(nèi)傳播，或傳播給其他動物、人類的能力，而且我們也完全可以通過現(xiàn)有的檢測手段篩查出來。

　　去年11月，奧密克戎被世衛(wèi)組織納入全球需關切的第五種變異株后，我們就針對該病毒展開了深入的分析和研究，發(fā)現(xiàn)它和其他變異株有很多不同的地方。

　　比如，它有很多突變的位點數(shù)。一個正常進化的新冠病毒，突變累計的速度是一個固定值——在同一時間點分離的不同變體的突變數(shù)量一般大抵相同。

　　但我們計算五種VOCs的平均突變數(shù)量后發(fā)現(xiàn)，奧密克戎變異株的變異數(shù)量明顯多余其他變體，特別是在刺突蛋白受體結(jié)合域（RBD），變體數(shù)量不僅多，而且很集中。所以我們當時就懷疑，這種冠狀病毒很有可能是受到了一種比較大的“選擇壓力”，存在更換了宿主的可能。

　　當時，針對奧密克戎的起源問題，我們請教了中國疾病預防控制中心徐建國院士，也就是這篇論文的通訊作者。徐建國院士是我國“反向病原學”概念的提出者，他對于傳染病的溯源和傳播極為敏感。徐院士認為，奧密克戎可能來源于一種“接近人類生活”的動物，在群體內(nèi)進化后再回傳給人類。

　　在他的指點下，我們對大量文獻開展調(diào)研，獲取基因組序列開展比對研究，尋找證據(jù)。

　　在這個過程中，我們發(fā)現(xiàn)，奧密克戎存在不尋常的關鍵突變位置。隨后我們開始研究這些突變比較容易在哪些動物身上發(fā)生，或比較下在什么樣的情況下容易發(fā)生，慢慢就鎖定到了老鼠身上。

　　“或在老鼠體內(nèi)緩慢積累突變，反向傳人”

　　澎湃新聞：你能否展開說下“關鍵突變位置”，以及這篇論文的其他研究結(jié)果？

　　孫亞民：我們比較了13個鼠適應性菌株與奧密克戎變體的關鍵突變后發(fā)現(xiàn)，奧密克戎變體在病毒S蛋白的五個關鍵位點——K417、E484、Q493、Q498和N501發(fā)生突變。其中，Q493和Q498兩個位點的突變與動物感染有關。而Q493K和Q498H突變的菌株，對mACE2的親和力明顯增強。

　　而同樣在這五個位點發(fā)生突變的另一種毒株，名為“IA-501Y-MA-30毒株”，它是在”IA-501Y“毒株30次傳代后，從小鼠肺部樣本中所獲得的。這種突變譜特征表明，病毒已經(jīng)適應了感染老鼠的細胞，也就進一步論證了奧密克戎變體可能是在鼠宿主中進化而來的，或者至少來源于與鼠數(shù)量相近的嚙齒類動物。

　　奧密克戎和鼠適應SARS-COV-2毒株之間共有的5個關鍵突變

　　此外，我們還做了VOCs和VOIs的系統(tǒng)發(fā)育分析，將奧密克戎放在整個進化樹的框架中，進一步揭示了這種變異株的特殊性。

　　到現(xiàn)在為止，新冠病毒的數(shù)據(jù)庫上有600萬個基因組，記錄了病毒的出現(xiàn)、發(fā)展和進化的過程。但我們對比后發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)發(fā)育樹顯示沒有進化的中間分支，這是一個非常令人驚訝的結(jié)果。

　　如果奧密克戎是由德爾塔變體的一個菌株演變而來，如AY.4、AY.23或AY.46（分別是歐洲、亞洲和非洲的主要變體），那么兩者會存在共同的突變特征，但奧密克戎與這些菌株沒有相似之處，這說明奧密克戎不是從德爾塔進化而來，而是形成了單系群。我們發(fā)現(xiàn)，奧密克戎譜系是伽馬變體的姐妹群，但分支更長。

　　按時間比例排列的系統(tǒng)發(fā)育樹顯示，在2020年上半年，奧密克戎譜系和伽馬譜系發(fā)生了分化，這表明奧密克戎可能在非人類的物種中開始進化。經(jīng)過一年多時間的“沉寂”后，奧密克戎在老鼠體內(nèi)緩慢積累突變，然后可能通過偶然的機會，反向回傳給人類。

　　一直以來，有一種起源假設認為，奧密克戎是在一個免疫功能缺陷的個體中進化而來，例如長期接受化療的患者或艾滋�。℉IV）病人，體內(nèi)經(jīng)歷了慢性感染并長期進化，因此帶有大量稀有的突變

　　這種假設有一定依據(jù)和可能性。但我們認為，如果一個病毒在一個人的體內(nèi)長期進化，根據(jù)病毒的特性，會更傾向于朝著有利于復制和生存的方向進化，而不會朝著具有更強傳播力的方向去演變。

　　那么，有人會問，為什么不是艾滋病群體間的傳播呢？因為如果病人之間傳播，一年多時間還沒有被發(fā)現(xiàn)的概率很小。

　　所以，我們認為，奧密克戎更可能是起源于一個非人類的群體，而不是個人。

　　BA.2亞型毒株或取代奧密克戎成為新主流毒株

　　澎湃新聞：最近，奧密克戎（BA.1）已經(jīng)出現(xiàn)了BA.2和BA.3兩種亞型，被稱為“三姐妹”。 BA.2因傳播速度更快、傳染性更強，被認為或?qū)⑷〈鶥A.1成為優(yōu)勢株。目前，英國、丹麥等國家的感染者有所激增。那么從結(jié)合你此前對鼠的研究來看，BA.2和BA.3這兩種亞型有什么傳播及變異趨勢？

　　孫亞民：病毒不斷進化，奧密克戎不會成為最后一個變異株。

　　我們最近研究發(fā)現(xiàn)，奧密克戎“三姐妹”在關鍵部位的共同突變很多，可以推斷是來源于同一個群體。而BA.2和BA.3之間，有很多相似的特異性突變。

　　同時，這三個變體之間存在的單核苷酸多態(tài)性(SNP)數(shù)量和差異化情況，意味著它們可能處于不同的進化時間節(jié)點，且出現(xiàn)的順序也不相一致。我們分析認為，奧密克戎可能在某一個地區(qū)或區(qū)域內(nèi)不同鼠群體間來回感染進化，形成了新的亞型。

　　根據(jù)丹麥、英國等國家的研究發(fā)現(xiàn)，BA.2亞型毒株的傳染性比奧密克戎變異株高1.5倍，傳染速度更快，可能會取代奧密克戎，成為新的主流毒株。

　　從突變位點來看，相比奧密克戎，BA.2亞型的S蛋白上多了幾個重要的突變位點，如T376A、R574S等，與傳播能力有一定關系，需要深入研究。

　　未來要防人傳人、物傳人，更要防動物傳人

　　澎湃新聞：論文中指出，研究人員應該專注于從野生動物，特別是嚙齒動物中分離出的SARS-CoV-2變異株。如果奧密克戎是在鼠宿主中進化后回傳給人類的，在目前對動物的防疫手段和經(jīng)驗較少的情況下，你認為它在非人類宿主中傳播的影響，將對該流行病的防控帶來什么新的挑戰(zhàn)？

　　孫亞民：如果奧密克戎找到了野生宿主，尤其是嚙齒類這種群體數(shù)量居大的天然宿主后，想把新冠徹底從人類生活中清除的可能性會越來越小。

　　動物強大的繁衍能力很適應病毒的進化，通過跟人類的接觸，病毒來回“溢出”，會進一步加劇新冠病毒的多樣性和難以預測性。

　　未來，我們要防止人傳人、物傳人，更要防動物傳人。奧米克戎在上呼吸道的病毒載量高，對物品的污染計量比其他的變體病毒更高，所以出現(xiàn)了“物傳人”的情況，但概率還是相對較低的，因為在非低溫的環(huán)境下，病毒的存活率隨著時間的推移會有所降低，很難達到可傳染的病毒數(shù)量的要求。

　　但最近，中國香港疑似出現(xiàn)全球首宗寵物倉鼠將新冠病毒傳染給人類的個案，很不常見。當病毒潛伏于和人親近的寵物身上，是一件很危險的事。

　　奧密克戎出現(xiàn)后，動態(tài)清零的壓力超過以往。動物傳人，對下一階段的防疫政策和手段，發(fā)起重大挑戰(zhàn)。

　　對于進口物品和動物，要做好檢驗檢疫。針對國內(nèi)爆發(fā)過奧密克戎的地區(qū)，要做好疫區(qū)內(nèi)的環(huán)境監(jiān)測和動物檢疫，特別是會與人密切相關的動物監(jiān)測，加強對未知原因的非輸入性病例的溯源及研究。

　　病人清零不容易，但要做到疫區(qū)內(nèi)的“環(huán)境清零”，更難。

　　美國科學家對環(huán)境和動物監(jiān)測的信息，值得我們借鑒和思考。我們的論文中也提到，2021年7月發(fā)表的一份針對紐約下水道樣本的研究發(fā)現(xiàn)，Q498突變在生活于紐約下水道的大量動物宿主中已經(jīng)積累了很長一段時間。研究者們對此還討論了SARS-CoV-2在非人類動物宿主之間傳播的可能性，富有啟發(fā)性。

　　澎湃新聞：對應我國的防疫政策，你認為未來該如何處理活體動物與人的關系？

　　孫亞民：首先要加強動物微生物研究和動物新冠病毒檢測。既然奧密克戎具備了在嚙齒動物繁殖的能力，發(fā)生疫情的地方，一般要高度警惕，不要讓奧密克戎從患者傳給當?shù)氐膰�齒動物。

　　一旦發(fā)生“動物傳人”的情況，我們的第一反應不應該是直接大規(guī)模捕殺，而是要學會更好地去處理動物，特別是寵物與人的關系。

　　其實動物感染分幾個層次和階段，絕大多數(shù)的動物身上都帶有多種病毒，可以用技術手段檢測出來，但并不一定具備將病毒傳染給人的能力。

　　我認為，接下來可能會朝著動物宿主和動物感染的方向去研究，比如動物自身的免疫系統(tǒng)能否慢慢把病毒清除等問題，都值得關注。

　　澎湃新聞：你認為，對動物的研究分析，能為潛在的COVID-19治療藥物和疫苗研發(fā)帶來什么啟發(fā)？

　　孫亞民：目前，新冠疫苗和藥物正朝著廣譜、預防感染、減少重癥和死亡的方向去研發(fā)。針對奧密克戎的特點，未來可能會朝著保護特殊人群免于感染的方向發(fā)展，尤其是老人和免疫力低下的人群。

　　隨著的新冠病毒感染動物的能力不斷增強，研究動物用疫苗需要未雨綢繆。

　　事實上，在很多國家動物疫苗已經(jīng)被提上日程。例如：美國的獸醫(yī)制藥公司Zoetis也正在研究用于水貂和寵物的新冠疫苗。因此，評估新冠病毒對于動物（特別是與人類生活息息相關的動物）易感性，在動物群體內(nèi)傳播程度等信息，確定高危動物群體是至關重要的。

　　澎湃新聞：你的團隊接下來有什么新的研究方向和計劃？

　　孫亞民：新冠已經(jīng)出現(xiàn)兩年了，公共數(shù)據(jù)庫累積了龐大的病毒基因組，我們最近計劃對新冠病毒的變異和進化做一個總結(jié)，比如它的核酸、堿基突變類型有什么進化趨勢。

　　同時，我們還會將研究重點放在沒有發(fā)生突變的位點上。這兩年，新冠病毒群體內(nèi)的所有位點幾乎都發(fā)生了突變，被記錄在冊，說明該群體內(nèi)突變已經(jīng)“接近飽和”。

　　從表象上來看，新冠病毒的感染部位，已經(jīng)由下呼吸道向上呼吸道轉(zhuǎn)移。而奧密克戎表現(xiàn)出來的所有特點，都可以歸因于它在上呼吸道復制的速度更快，得以淘汰掉那些在下呼吸道感染的病毒，因而更具傳播優(yōu)勢和選擇優(yōu)勢。

　　所以，我們還會將研究重點放在沒有發(fā)生突變的位點上，觀察這些位點是否會影響病毒的生存和傳播速度，這對研究新冠病毒的基因功能和結(jié)構(gòu)有重要價值。